衰老是怎么来的？
探索衰老的机制不仅是一个古老的问题，也是一个全新的科学研究领域。在医学漫长的历史发展中，有人认为总经理提出了上百种衰老假说。中医在抗衰老方面积累了丰富的经验，提出了阴阳失调理论、脏腑虚损理论、精气衰竭理论等。，其中渗透着对自然的宏观理解。国外古代的医生和哲学家也从不同的角度对衰老进行了解释，提出了温暖说、熵说、磨损说、自毒说，对我们认识衰老起到了积极的作用。但是，由于历史条件和科学水平的限制，这些理论都有很大的局限性。
随着时代的发展，出现了一系列新的理论，包括错误理论、自由基理论、自身免疫理论、网络理论、端粒酶理论等。在原有理论的基础上，又有了很大的进步和完善，但目前这些理论都没有得到学术界的认可。衰老理论研究的滞后是抗衰老工作进展缓慢的重要原因。人类寿命的大幅度延长要求老龄理论和老龄对策研究取得重大进展。本章介绍了一些流行的衰老理论。
(一)中医理论精髓的丧失
中国的中医认为精气不足导致衰老。《苏文·金匮严阵》有记载:“夫精，身也本。”《灵枢本身》记载“精出于生”，《灵枢任平绝古》记载“水谷之精出于生”。朱丹溪在《格致渔伦》中列举了老年人衰老的种种迹象，认为原因在于精血衰竭。宋认为老年人气血渐衰，真阳气少，精血耗尽，精神衰弱。
古代医生认为，人体本身的生命力称为精，精是人体维持其器官功能正常运转的动力。精分为先天精和后天精。前者由父母遗传，形成人类生命的原始动力，后者来自水谷。先天之精是天生的，遗传自父母，不能持续补充，是有限的；后天的精，来源于饮食和一些其他的活动，可以不断的补充。照此推理，衰老的本质原因是先天精气不足。
中医精气不足理论中提到的一些宏观运行机制，对现代医学抗衰老理论的研究有一定的启示和积极的帮助，但比较抽象，缺乏细胞和分子水平的证据。
(2)体细胞突变理论
这一理论认为，在生物体的生命中，诱发(物理因素如电离辐射、X射线、化学因素和生物因素等。)而自发突变破坏细胞的基因和染色体，积累到一定程度导致细胞功能下降，然后细胞死亡。支持这一理论的证据有:X射线照射可加速小鼠衰老，短命小鼠染色体畸变率高于长寿小鼠，老年人染色体畸变率更高；有人研究了转基因动物衰老过程中自发突变的频率和类型，也为这一理论提供了一定的依据。
但是这个理论也有一些无法解释的事实，比如衰老是损伤增加还是染色体修复能力下降。另外，现代生物学证明，基因的突变率为10-6-10-9/细胞/基因位点/世代，这么低的突变率不会造成整群细胞的死亡，但根据这个理论，细胞应该有异常高的突变率；衰老是由突变引起的，转化的细胞可以在体外继续生长。在这方面，转化细胞应该不会发生变异，但事实并非如此。
(3)自由基理论(国际学术界公认)
衰老的自由基理论是由德纳姆·哈曼在1956年提出的。据信，衰老过程中的退化是由细胞正常代谢中产生的自由基的有害影响引起的。生物体的衰老过程是机体组织和细胞产生的自由基积累的结果。自由基会造成DNA损伤，导致突变，诱发肿瘤形成。自由基是正常代谢的中间产物，反应能力很强，可以氧化细胞内的很多物质，破坏生物膜。还能交联蛋白质、核酸等大分子，影响其正常功能。
支持这一理论的证据主要来自一些体内和体外实验。包括种间比较、饮食限制、确定年龄相关的氧化应激现象、给予动物抗氧化饮食和药物治疗；体外实验主要包括体外二倍体成纤维细胞氧压和代谢的观察，氧压和倍增能力以及抗氧化剂对细胞寿命的影响。这个理论可以解释一些实验现象，比如:自由基抑制剂和抗氧化剂可以延长细胞和动物的寿命。体内自由基的防御能力随着年龄的增长而下降。脊椎动物寿命长，体内氧自由基产量低。但自由基学说并没有提出自由基氧化反应及其产物是导致衰老的直接原因的实验依据，也没有解释是什么因素导致老年人自由基清除能力下降，为什么转化细胞不能衰老，为什么生殖细胞能代代相传维持生殖系。此外，自由基是新陈代谢的次级产物，不太可能是衰老的主要原因。
(四)交联理论
这个理论是由Bjorksten在1963中提出的，然后由Verzar发展。主要论点是生物体内的蛋白质、核酸等大分子可以通过化合价* * *交叉结合形成巨大分子。这些巨大的分子很难被水解，在细胞内堆积，干扰了细胞的正常功能。这种交联反应可以发生在细胞核DNA或细胞外的胶原纤维中。目前，有一些证据支持交联理论。皮肤胶原蛋白的可提取性和被胶原酶消化的能力随着年龄的增长而降低，而其热稳定性和抗张强度随着年龄的增长而增加。大鼠尾腱上的条纹数及其热收缩力随年龄增长而增加，但溶解度随年龄增长而降低。这些结果表明，胶原蛋白的多肽链在老年时是交联的，并且与日俱增。这个理论类似于自由基理论，不能解释衰老的根本机制。
(5)错误导致灾难的理论。
错误灾难理论是由奥格尔明确提出的。人们认为，在DNA复制、转录和翻译中出现错误，可以继续扩大并导致细胞老化和死亡。如果在mRNA的DNA转录过程中有微小的差异，这种微小差异的mRNA就会翻译成进一步偏离的蛋白质，如果蛋白质属于DNA聚合酶，就会合成差异更大的DNA。这样的错误在每一次信息传递后都会被放大，形成恶性循环，导致细胞内积累了很多错误的分子，造成灾难，细胞的正常功能得不到发挥，导致细胞衰老死亡。
关于这个假设已经有很多研究和报道，众说纷纭，莫衷一是。Lewis和Tarrant发表了他们认为支持这一理论的数据:合成生物大分子所需的酶具有年龄依赖性的变化，如小鼠肝脏和人成纤维细胞中DNA聚合酶合成的正确性，均随年龄而降低；同时，DNA修复的速度也下降了。
然而，不一致的结果是，在亚致死浓度的氨基酸类似物中生长的二倍体细胞的寿命没有缩短。如果衰老是由蛋白质合成中的错误引起的，那么在上述不利情况下，能够加速这一过程的因素会缩短培养细胞的寿命，但事实并非如此。Gupta发现，用诱变剂连续处理几个周期不会缩短体外培养的成纤维细胞的寿命；此外，肿瘤细胞系可以不受限制地保存，这似乎与错误假说不符。
包括海弗利克在内的学者也对差异理论提出了质疑。霍兰德和海弗利克比较了年轻和年老培养细胞中的病毒产量，在病毒的致病性和蛋白质组成方面没有观察到差异。病毒通过使用细胞机器合成蛋白质，这意味着这台机器的准确性在旧细胞中仍然可以保持。此外，也没有发现老年人和动物的蛋白质氨基酸组成与年轻人有显著差异。
(6)生物钟理论
该理论也被称为遗传程序设计理论，认为衰老是生命周期中一个被安排好的程序，它只是整个生长和分化过程的一个方面。每个物种都有一个遗传的“时间计划”，即通过生物钟或类似机制，根据自然界进化中生存的得失而发生。特定的遗传信息按时激活退化过程，逐渐展开，最终导致衰老和死亡。
有学者认为，基因程序导致的衰老是进化的需要。当个体在没有进化利益的情况下生活了一定时间，就会开始失去进化力量的控制，走向衰老。有一些细胞学和分子生物学的证据，在生物生命统计中也得到了初步验证。
生物钟现象在生命早期比较明显，比如尾巴的退化。在生命早期，某些器官和细胞的退化是形态发生所必需的。衰老不应被视为有机体生命中的一个孤立阶段。分化、发育和衰老是同一事件的不同方面。如果衰老只是因为进化控制的丧失而发生，那么必然会出现基因多态性，也就是非衰老变异体，实际上还没有发现这种变异体。由此可以推断，衰老不是由基因控制的主动事件，也可以说不存在程序化的衰老基因。另外，生物钟理论在分子基础上的解释也不够。
(7)基因调控理论(细胞分裂逐渐减慢并最终停止的理论)(国际学术界公认)
基因调控理论解释了衰老的两个重要特征:生物对环境的适应能力逐渐下降；寿命有一个特点。根据这一理论，衰老是由于生物在分化和生长过程中一些基因的有序激活和抑制:负责分化和生长的基因的产物刺激了负责生殖期的基因，而生殖期的一些基因产物又抑制了一些分化和生长所需的基因。持续繁殖可以耗尽一些因子，导致一些基因关闭，最终导致功能下降；一个物种的发育期、生殖期和衰老期的长短取决于几组依次被激活和抑制的特殊基因。这些时期的持续时间在一定范围内是可以变化的，而且会受到内在因素和营养等一些外在因素的影响，所以同一物种不同个体的寿命是不一样的。
分化、发育、生殖和衰老本来就是整个生命事件不可分割的阶段，所以把基因孤立地分为分化生长阶段和生殖阶段可能并不合适。这些基因在一定时期负责其功能，其基因产物相互影响，影响寿命，不能解释新生儿时期表达的很多基因到老年仍然表达。生殖细胞的不老性也很难用这个理论来解释。
㈧剩余信息理论
梅德韦杰夫是这一理论的主要倡导者。在成熟的体细胞中，DNA分子中所含的遗传信息只有0.2-0.4%起作用，其余都被抑制。DNA分子上的某些基因、作用因子等区域具有选择性重复，表现为残留信息。基因的一个拷贝有缺陷或失活，其他拷贝被激活，直到最后一个拷贝耗尽。此时，由于某些基因产物的缺失，细胞的正常功能无法得到很好的发挥，导致细胞衰老。梅德韦杰夫认为不同物种的寿命可能是基因序列重复程度的函数。长寿物种应该比短命物种有更多的剩余信息。
对不同物种的DNA、rRNA和tRNA的研究表明，哺乳动物的寿命与基因的重复序列之间没有特定的关系。而少数只有几个拷贝的重要基因，比如血红蛋白基因、组蛋白基因，应该很可能对寿命起决定性作用。为了研究这种可能性，有人用DNA RNA的相关分析率来分析不同哺乳动物寿命与mRNA重复序列的关系。结果表明，两者之间存在正相关关系，但由于在分析这组数据时使用了太多假设，因此结论可信度不高。如果基因失活只发生在调控基因，而不发生在结构基因，那么应该解释为什么结构基因不容易失活。如果它发生在结构基因中，细胞的同种异型标记可能会随着年龄而变化。但事实上，异型征往往会持续终生。此外，染色体的数量和每个细胞的DNA含量与动物的寿命没有明确的关系。比如蝗虫的DNA含量可以达到19uug/核，而人类只有7.3uug/核。然而，人类的寿命比蝗虫长得多。
(9)衰老的免疫理论
衰老的免疫理论可分为两种观点:一是免疫功能的衰老是衰老的原因；二、自身免疫学说认为，自身抗体相关的自身免疫在衰老过程中起决定性作用。衰老不是被动的细胞死亡和脱落过程，而是最主动的自我毁灭过程。
从衰老的免疫理论可以看出，免疫功能的强弱似乎与个体的寿命密切相关。到目前为止，研究表明，人体衰老过程中确实伴随着免疫功能的重要变化:
1，个体水平免疫功能随增龄的变化表现为对外来抗原的免疫反应降低，对自身抗原的免疫反应增强。根据Whittingham的报道，用抗原免疫后，老年人的抗体滴度明显低于年轻人。此外，自身抗体的检出率随着年龄的增长而增加。细胞免疫力也会随着年龄的增长而下降。
2.器官和组织水平:人的胸腺在出生后，随着年龄的增长逐渐变大，在13-14岁达到高峰，然后开始萎缩，功能退化，25岁以后明显缩小。胸腺切除后，新生动物失去免疫功能。胸腺切除后，幼小动物失去免疫功能、抗体形成和移植物抗宿主反应。
3.在细胞和分子水平，老年动物和人的T细胞的功能和数量下降。随着年龄的增长，机体对丝裂原伴刀豆球蛋白A(con A)、植物血凝素(PHA)和抗CD3抗体的反应能力下降。这是衰老的免疫学特征之一。随着年龄的增长，细胞因子的分泌发生了明显的变化。IL-2的产生和IL-2受体的出现在T细胞的增殖中非常重要。老年人体内IL-2的产生减少，IL-2受体，尤其是高亲和力受体的出现也减少。
自身免疫的观点认为，免疫系统在任何层面的失控都会导致自身免疫反应的过度表达，表现出加速衰老的诸多证据。
也有许多相反的证据表明，免疫系统控制衰老。小鼠体内有一个长寿的近交系——C57BL/6。抗核抗体的比例和胸腺细胞毒抗体的含量相对较高，但并未表现出高度的免疫病理损害。裸鼠是一类患有先天性无胸腺和无毛综合征的小鼠，其T细胞免疫功能非常缺乏，因此可以接受同种异体甚至异种移植。这种小鼠如果在普通条件下饲养可以早死，但如果在无菌条件下饲养，寿命并不低于正常小鼠。如果新生小鼠在正常饲养条件下摘除胸腺，在3个月左右死亡，如果放在无菌环境中，大部分可以活得更长。可见，免疫系统虽然可以影响存活时间，但不是决定性因素。免疫学说，免疫系统是衰老的主导者和根本原因。然而，没有明显的原因来解释为什么免疫系统会随着年龄的增长而恶化。免疫系统的衰老变化也是衰老引起的各种效应的表现，应视为整个衰老的一部分，而不是衰老的最初原因。
(十)转座因子假说
Macieira-Coelho提出了转座因子假说来解释衰老。认为衰老可能是转座因子从染色体的一部分转移到另一部分，然后所需功能失活。该模型与癌发生、发展和免疫学中的其他转座子变化一致。在培养细胞中观察到的变化可能表明转座子可能在衰老中起重要作用。但这种变化是衰老的原因还是结果还不确定，假说缺乏可靠的证据。
(11)端粒理论
端粒理论由Olovnikov提出，认为细胞在每次分裂时由于DNA聚合酶的功能障碍，不能完全复制自己的染色体，因此最后复制的DNA序列可能丢失，最终导致细胞衰老死亡。
端粒是真核生物染色体末端由许多简单序列重复和相关蛋白组成的复杂结构，能够维持染色体的结构完整性，解决末端复制问题。端粒酶是一种由RNA和蛋白质组成的逆转录酶，它以自身的RNA为模板，合成端粒重复序列，并将其添加到新合成的DNA链的末端。在人体中，端粒酶出现在大多数胚胎组织、生殖细胞、炎症细胞、新生组织的增殖细胞和肿瘤细胞中。由于这个原因，每次细胞分裂时，都会丢失一个端粒序列。当端粒长度缩短到一定程度，细胞就会停止分裂，导致衰老和死亡。
大量实验表明，端粒和端粒酶活性与细胞衰老和永生有关。衰老细胞端粒缩短的第一个直接证据来自于对体外培养的成纤维细胞的观察。通过端粒长度与年龄和不同年龄供体成纤维细胞有丝分裂能力的关系，观察到随着衰老，端粒长度逐渐缩短，有丝分裂能力明显减弱。Hastie发现，随着供体年龄的增长，结肠端粒限制片段的长度逐渐缩短，平均每年有33bp的重复序列丢失。植物中不完整的染色体可以通过受精修复，但在分化的组织中不能修复，这也证明了高等真核生物中，体细胞中的端粒酶活性受到抑制。精子的端粒比体细胞长，体细胞的端粒酶活性没有它会逐渐老化，而生殖细胞系的端粒能保持其长度；转化细胞可以通过端粒酶活性完全复制端粒，实现永生。
但是很多问题是端粒理论解释不了的。体细胞的端粒长度与有丝分裂能力成正比，这已被实验证实。但不同体细胞的有丝分裂能力不尽相同，胃肠粘膜细胞分裂增殖速度较快，而神经细胞分裂速度较慢。有人研究了不同年龄供体角膜内皮细胞的端粒长度，发现角膜内皮细胞中的端粒长度长期保持在较高水平，但端粒酶不表达。此外，基普林发现，老鼠的端粒比人类长近5-10倍，但寿命却比人类短得多。这些都说明体细胞的端粒长度与个体和不同组织器官的预期寿命并不一致。生殖细胞的端粒酶活性长期保持较高水平，但不会像肿瘤一样无限分裂繁殖；端粒长度由端粒酶控制，那么是什么因素控制端粒酶呢？生殖细胞端粒酶活性高，为什么体细胞没有高的端粒酶活性。看来端粒缩短是衰老的原因还是结果还需要进一步研究。